Η Αντιόχεια επί του Ορόντου ή επί τη Δάφνη, στην Άνω Συρία, ή Σελευκίδα, σε οδό που φέρει από την Αλεξανδρέττα προς τη Δαμασκό, έναντι της Κύπρου, είναι η ενδοξότερη από τις 28 Αντιόχειες της αρχαιότητας. Η Αντιόχεια επί του Ορόντου κείται σε χώρο, κοντά στον οποίο ο Αντίγονος είχε ιδρύσει στα 307 π.Χ. την Αντιγονία, ο Μέγας Αλέξανδρος τον βωμό του Διός Βοττιαίου και την ακρόπολη - χωριό Ημαθία, και παλαιότερα οι Έλληνες την Ιόπολιν. Η Αντιόχεια ιδρύθηκε στα 293 π.Χ. (κατ' άλλους στα 300 π.Χ.) και έγινε γνωστή ως Αντιόχεια η μεγάλη.
Οι σχέσεις Αντιόχειας και Κύπρου ανάγονται ήδη στην εποχή της ίδρυσης της πόλης. Κατά την παράδοση, Αθηναίοι, Κρήτες και Κύπριοι μεταφέρθηκαν κι εγκαταστάθηκαν στην πόλη από τον Σέλευκο˙ οι Κρήτες από την ακρόπολη της Αντιγονίας που ο Σέλευκος κατέστρεψε˙ οι Κύπριοι επειδή ο Κάσος γιος του Ινάχου είχε παντρευτεί την Αμυκή*, κόρη του βασιλιά των Κυπρίων Σαλαμίνου, βρίσκονταν εκεί από την εποχή του γάμου, οπότε συνόδευσαν την πριγκίπισσά τους στην ακρόπολη — προφανώς την ακρόπολη της Αμυκής, πρόδρομο της Αντιγονίας και της Αντιόχειας. Όταν πέθανε η Αμυκή, ετάφη 100 στάδια πιο μακριά, και η χώρα γύρω ονομάστηκε Αμυκή -Αμκ στα συριακά. Οι ερευνητές βλέπουν εδώ απήχηση παλαιότατων σχέσεων της Κύπρου με την έναντι συριακή ακτή, ήδη από τα Μυκηναϊκά χρόνια και τα χρόνια του Σιδήρου. Στις εκβολές του Ορόντη βρέθηκαν εγκαταστάσεις προ της εποχής του Σιδήρου όμοιες προς εκείνες της Ρας Σιάμρα. Στην Αλαλάχ (Ατσιάνα) στα ενδότερα κατά μήκος του Ορόντη, βρέθηκαν δοχεία γάλακτος που εθεωρούντο κυπριακής προελεύσεως, 15ου - 14ουαι. π.Χ. Η εμπορική - πολιτιστική σχέση Ελλάδας - Κύπρου - Αλ Μίνα αποτελεί πιθανώς συνέχεια των επαφών της Μυκηναϊκής και Σιδηράς εποχής.
Η θρυλική Εβραία Σίβυλλα Σαμβίθη προείπε συμφορές για την Αντιόχεια και την Κύπρο: η πρώτη από τις τρέλες της θα πέσει σε πόλεμο και θα καταστραφεί, ενώ την δεύτερη θα την καταπιεί η θάλασσα οργισμένη.
Στα 306 π.Χ. ο Αντίγονος κάλεσε τον γιο του Δημήτριο τον Πολιορκητή από την Κύπρο, δοξασμένο ήδη για τα εκεί κατορθώματά του, συγκέντρωσε δυνάμεις στη μετέπειτα Αντιόχεια και από εκεί εκστράτευσε κατά του Πτολεμαίου. Στον τρίτο Συριακό πόλεμο του Πτολεμαίου Γ' Ευεργέτη Α' (245 π.Χ.) και της Βερενίκης κατά της Λαοδίκης, χήρας του Αντιόχου Β', ο πτολεμαϊκός διοικητής της Κύπρου (Λυσίμαχος) έφθασε νικητής ως την Αντιόχεια, αλλά τελικά επεκράτησε η Λαοδίκη.
Στα 129 π.Χ. η Κλεοπάτρα Β' της Αιγύπτου, σε μια φάση του σκληρού εμφυλίου πολέμου της με τον Πτολεμαίο Η' Ευεργέτη Φύσκωνα, που διεξαγόταν στην Κύπρο, στην Αίγυπτο και στην Κυρήνη, κατέφυγε στην Αντιόχεια, όπου έμεινε ως το 124 π.Χ., οπότε συμφιλιώθηκε με τον Φύσκωνα που συμβασίλευσε μαζί της και με την Κλεοπάτρα Γ'.
Άλλοι πόλεμοι των Πτολεμαίων με τους Σελευκίδες στα 116-95 π.Χ. έφεραν σε στενές σχέσεις την Κύπρο με τη Βόρειο Συρία και ειδικότερα την Αντιόχεια. Η εύρεση χάλκινου νομίσματος της Αντιόχειας στη Σαλαμίνα, του 49 π.Χ., αν και μοναδικού, δείχνει προφανώς εμπορικές κ.ά. σχέσεις Κύπρου - Αντιόχειας και Β. Συρίας, που συνεχίζονται από πολύ παλαιά, με σταθμό την Αλ Μίνα.
Κατά τη Ρωμαϊκή εποχή η Κύπρος διοικητικά συνδέεται αρχικά με την Κιλικία - Παμφυλία, αλλά οι δεσμοί της προς τη Β. Συρία και την Αντιόχεια δεν διεκόπησαν, ιδίως στα πλαίσια της χριστιανικής εξάπλωσης, που τους επέτεινε και ενδυνάμωσε. Αλλά και στον νομισματικό τομέα στα 76 μ.Χ. το νομισματοκοπείο της Αντιόχειας μεταφέρεται στην Κύπρο από τον Βεσπασιανό, ίσως ως έκφραση ειδικής εύνοιας του αυτοκράτορα αυτού και του γνωστού Τίτου προς την Κύπρο, όπου από τώρα και στο εξής κόπτονται τα ασημένια νομίσματα που είχαν κοπεί πρώτη φορά στην Αντιόχεια στα 69 μ.Χ. Χρονολογούνται μάλιστα με το νέο ιερό έτος στα 76/7, 77/8 και 78/9 (μ.Χ.). Πιθανώς η εύνοια σχετιζόταν με προσπάθεια ανακούφισης της Κύπρου από την καταστροφή που προκάλεσε ο σεισμός του 76 μ.Χ. στο νησί. Στην Αντιόχεια ανεδείχθη νικητής σε τρία αγωνίσματα ο Σαλαμίνιος αθλητής Δημήτριος.
Ο Χριστιανισμός διαδόθηκε στην Αντιόχεια μετά τον λιθοβολισμό του Στέφανου (33 μ.Χ.), οπότε όλοι οι μαθητές πλην των αποστόλων σκορπίστηκαν στην Ιουδαία και στη Σαμάρεια κι έφθασαν στην Φοινίκη, στην Κύπρο και στην Αντιόχεια κηρύσσοντας μόνο στους Ιουδαίους. Ανάμεσα όμως στους μαθητές ήσαν και μερικοί Κύπριοι και Κυρηναίοι, που στην Αντιόχεια ελάλουν προς τους Ελληνιστάς ευαγγελιζόμενοι τον Κύριον. Μόλις η Εκκλησία της Ιερουσαλήμ έμαθε την επιτυχία του νεοφανούς αυτού κηρύγματος, έστειλε τον Βαρνάβα τον Κύπριο στην Αντιόχεια, όπου διαπίστωσε τα γεγονότα με χαρά και προέτρεψε όλους (τους προσηλύτους εθνικούς) να μένουν πιστοί στον Χριστό. Επομένως Κύπριοι με Κυρηναίους άρχισαν το κήρυγμα στους Εθνικούς στην Αντιόχεια. Ο Βαρνάβας λίγο έπειτα έφερε τον συμμαθητή του, προσηλυτισμένο πια, Παύλο από την Ταρσό στην Αντιόχεια, όπου δίδαξαν για ένα χρόνο στην εκεί νεότευκτη Εκκλησία. Από την Αντιόχεια στα 45 μ. Χ. ο Παύλος, ο Βαρνάβας και ο ανεψιός του δευτέρου Ιωάννης Μάρκος ξεκίνησαν την πρώτη μεγάλη εκτός Συρίας και Παλαιστίνης χριστιανική ιεραποστολή στην Κύπρο, όπου ήδη υπήρχαν μερικοί προσήλυτοι από το 33 μ.Χ. Στην κοινή τους ιεραποστολή μετά την Κύπρο, στην Πέργη, στο Ικόνιο, στην Αττάλεια κ.α., οι δυο απόστολοι των Εθνικών τέρμα έχουν την Αντιόχεια, όπου και ο (μαθητής τους) Κύπριος Αριστοκλιανός* «εκαθαρίσθη» από τη λέπρα, χειροτονήθηκε επίσκοπος από τους Παύλο και Βαρνάβα και εστάλη από αυτούς στο χωριό του, στην Κύπρο, διότι εκεί υπήρχαν πολλοί «Έλληνες» (ειδωλολάτρες). Μετά την απόφαση της πρώτης αποστολικής συνόδου των Ιεροσολύμων κατά της (εβραϊκής) περιτομής, σύμφωνα προς την γνώμη των Παύλου και Βαρνάβα, οι τελευταίοι εστάλησαν στην Αντιόχεια, όπου διάβασαν σχετική επιστολή της συνόδου, που χαροποίησε τους πιστούς, προφανώς Έλληνες (49 μ.Χ.). Από εκεί οι Μάρκος και Βαρνάβας, τον ίδιο χρόνο, ξεκίνησαν για τη δεύτερη περιοδεία τους στην Κύπρο, όπου ο Παύλος δεν τους συνόδευσε, οργισμένος για την ανοχή του «αποστάτη» Μάρκου από τον Βαρνάβα ύστερα από την απόσπασή του από την αποστολή του στην Παμφυλία. Έτσι η δεύτερη περιοδεία στην Κύπρο η τόσο γόνιμη, έγινε από τον Βαρνάβα και τον ανεψιό του, πάλι με αφετηρία την Αντιόχεια. Ο μαρτυρικός θάνατος του Βαρνάβα στα 56-57 μ.Χ. στη Σαλαμίνα, που διοικητής της —και διοικητής όλης της Κύπρου; — ήταν κάποιος ύπατος (= [pro-] consul?), έθεσε τα θεμέλια της αποστολικής κυπριακής Εκκλησίας, σύμφυτα με τη συμβολή του αντιοχειανού ελληνιστικού Χριστιανισμού, ριζωμένα στο πνεύμα του και ζυμωμένα από τους φορείς του, δυο από τους οποίους, οι Βαρνάβας και Μάρκος, ήσαν Κύπριοι.
Ωσότου τελειωτικά επιβληθεί ο Χριστιανισμός στην Κύπρο, οι απηχήσεις και επιδράσεις του ελληνιστικού αντιοχειανού πολιτισμού συνεχίστηκαν στο νησί. Π.χ. το μαρμάρινο άγαλμα της Υγιείας από τη Σαλαμίνα της εποχής των Αντωνίνων (2ος αι. μ.Χ.) μοιάζει πολύ προς τον τύπο της Υγιείας που επικρατούσε στην Αντιόχεια ως προς το ένδυμα και άλλες λεπτομέρειες.
Θεμελιώδης για την περαιτέρω ιστορία της Κύπρου ήταν η υπαγωγή της στον praefectus orientis που έδρευε στην Αντιόχεια, μετά τις διοικητικές μεταρρυθμίσεις του αυτοκράτορα Διοκλητιανού στα 293 μ.Χ., που ολοκληρώθηκαν από τον Μέγα Κωνσταντίνο και κατά τις οποίες η Κύπρος προσαρτήθηκε στην επαρχία της Ανατολής, η Εώας, που διοικούσε ο praefectus praetorio orientis, πολιτικός αξιωματούχος χωρίς στρατιωτικές αρμοδιότητες, με έδρα την Αντιόχεια. Ο διοικητής της Κύπρου ήταν τώρα praeses με διάρκεια ενός ή δυο χρόνων αντί του προηγουμένου proconsul (ή κάποτε consularis = υπατικός), και αποστελλόταν και εξαρτάτο από τον praefectus praetorio orientis, αργότερα vicarius orientis, και από το 331 μ.Χ. comes orientis. Ενώ η Λιβύη και η Αίγυπτος μεταξύ 365 και 386 αποτέλεσαν τη χωριστή διοίκηση Αιγύπτου, η Κύπρος παρέμεινε υπό την διοίκηση της Εώας μαζί με την Αραβία, Μεσοποταμία, Παλαιστίνη, Φοινίκη, Συρία, Κιλικία και Ισαυρία, περίπου όπως στα 58-22 π.Χ. Η πολιτική-διοικητική εξάρτηση του νησιού από την Αντιόχεια σήμαινε και πολιτιστική σχέση στενή, αλλά και ενέπλεξε την Κύπρο στις επεκτατικές φιλοδοξίες των επισκόπων Αντιοχείας σε βάρος της κυπριακής Εκκλησίας. Στηριζόμενοι στην πολιτική εξάρτηση της Κύπρου από τον κόμητα της Εώας, που έδρευε στην Αντιόχεια, οι επίσκοποι της τελευταίας διεκδικούσαν έλεγχο επί της Εκκλησίας της Κύπρου, που φυσικά οι Κύπριοι επίσκοποι με πείσμα απέρριπταν, πολύ περισσότερο αφού ασκούσαν εξαρχής και σημαντικό μερίδιο της κοσμικής εξουσίας.
Έστω και αν σε δύσκολες στιγμές οι τύχες των δυο χωρών ήσαν κοινές, η αντιζηλία και η αντίθεση εξακολουθούσαν λόγω των διεκδικήσεων της Αντιόχειας. Π.χ. στα 333, ένα χρόνο μετά τον σεισμό που κατέστρεψε τη Σαλαμίνα, η ανομβρία που έπληξε όλο τον γύρω χώρο ως την Συρία και προκάλεσε διαρπαγές των σιτοβολώνων από τους φτωχούς, κατέστησε αναγκαία τη διανομή μερίδων σιταριού σε πολλές πόλεις όπως η Αντιόχεια, μέσω των κατά τόπους Εκκλησιών, σύμφωνα προς τον Θεοφάνη.
Και στην εκκλησιαστική τέχνη στα χρόνια αυτά κάποιες συριακές και αντιοχειανές επιδράσεις στην Κύπρο είναι εμφανείς, όπως για παράδειγμα στη μορφή των αψίδων των ναών. Η αντιδικία όμως συντελεί στη διακοπή της εξάρτησης της κυπριακής τέχνης από την αντιοχειανή και σε ενίσχυση των καλλιτεχνικών δεσμών προς την Ιερουσαλήμ, της οποίας την αντίθεση προς την Αντιόχεια εκμεταλλεύονται οι Κύπριοι ιεράρχες, όπως και την αντίθεση ανάμεσα στην Αντιόχεια και την Κωνσταντινούπολη για να στηρίξουν τον αγώνα τους για ανεξαρτησία από την Εκκλησία Αντιοχείας. Ακριβώς σ' αυτή την προσπάθεια φαίνεται ότι οφείλεται και η υιοθέτηση από την κυπριακή Εκκλησία των θρύλων για τη δράση της αγίας Ελένης, μητέρας του Μεγάλου Κωνσταντίνου, που είχε συγκρουστεί και «υβριστεί» από τον επίσκοπο Αντιοχείας Ευστάθιο τον Ομολογητή, εχθρό του Αρείου. Ο Ευστάθιος γι’ αυτό εξορίστηκε στα 326 -327 από τον Μέγα Κωνσταντίνο, που ευνοούσε τους Αρειανούς. Ο 6ος κανών της Α' Οικουμενικής Συνόδου της Νικαίας (325) έδιδε στην Αντιόχεια το δικαίωμα καθιερώσεως όλων των επισκόπων της Εώας, και οι αντι-Αρειανοί Κύπριοι για να ματαιώσουν την εφαρμογή του στην πατρίδα τους, στη σύνοδο της Σαρδικής στα 343-344 τάχθηκαν οριστικά με τη φιλορθόδοξη γραμμή που υπεστήριζαν ο διάδοχος του Μεγάλου Κωνσταντίνου στη Ρώμη Κώνστας (337-350) και ο θρόνος Αλεξανδρείας, αντίθετα προς την φιλοαρειανική θέση του Κωνσταντίου στην Κωνσταντινούπολη (337-350). Η Εκκλησία Κύπρου έμεινε στη Σαρδική όταν η αρειανίζουσα μερίδα της συνόδου υπό τους Αντιοχειανούς έφυγε στη Φιλιππούπολη και εκεί επεκύρωσε φιλοαρειανικές αποφάσεις μιας τοπικής συνόδου της Αντιόχειας το 341 για το σύμβολο της πίστεως. Στην τοπική αυτή σύνοδο η απαίτηση του θρόνου της Ρώμης για πρωτεία είχε απορριφθεί, ενώ η κυπριακή συνεργασία με την Αλεξάνδρεια και τη Ρώμη, στη Σαρδική, ευνοούσε σ' ένα βαθμό εξ αντικειμένου την ρωμαϊκή διεκδίκηση. Το κέντρο εξουσίας για τους Κυπρίους μετά τον χωρισμό του κράτους στα δυο που ακολούθησε το θάνατο του Μεγάλου Κωνσταντίνου (Μάης 337) ήταν η Ρώμη, πολύ περισσότερο γιατί αυτή τασσόταν κατά της επικίνδυνης για τα κυπριακά συμφέροντα Αντιόχειας. Η νίκη του «δυτικού» Κώνσταντος και της Ορθοδοξίας στη Σαρδική ήταν γι’ αυτό και νίκη των Κυπρίων κατά της Αντιόχειας.
Στην Γ' Οικουμενική Σύνοδο της Εφέσου στα 431 μ.Χ. δόθηκε η μεγάλη μάχη της Εκκλησίας της Κύπρου κατά των απαιτήσεων της Αντιόχειας και κερδήθηκε με τη βοήθεια του Αλεξανδρείας Κυρίλλου. Ωσότου όμως φθάσουμε στη συσχέτιση αυτή είχαν προηγηθεί δραματικές μεταβολές στις σχέσεις των μεγάλων Εκκλησιών της Ανατολής. Η Β' Οικουμενική Σύνοδος της Κωνσταντινουπόλεως (στα 382 μ.Χ.) με τον γ' κανόνα της εξίσωσε τους θρόνους Κωνσταντινουπόλεως και Ρώμης, και απέρριψε τον Αντιοχείας Παυλίνο, που υπεστήριζε η Ρώμη, δέχθηκε δε τον «νόμιμο» αντίπαλό του Φλαβιανό. Ο Επιφάνιος ο Μέγας της Κωνσταντίας, αρχιεπίσκοπος Κύπρου, μετέσχε της συνόδου της Ρώμης που ανεγνώρισε τον Παυλίνο για αρκετά χρόνια. Η στενή σχέση Επιφανίου - Αλεξανδρείας και η κοινή από αυτόν και τον Αλεξανδρείας Θεόφιλο πολεμική κατά του Ωριγένη, του θεμελιωτή της ιστορικής κριτικής έρευνας στην θεολογική επιστήμη της Αντιόχειας, ο Επιφάνιος συγκρούστηκε προς ένα μεγάλο ρεύμα της τότε θεολογίας, την αντιοχειανή θεολογία και ταυτόχρονα Εκκλησία, και προετοίμασε ιδεολογικά και ψυχολογικά την οξεία ρήξη και σύγκρουση δικαιοδοσίας μεταξύ των Εκκλησιών Κύπρου και Αντιοχείας στην Γ' Οικουμενική Σύνοδο της Εφέσου, και μετέπειτα. Ταυτόχρονα συνέβαλε στην παρακμή του πλατωνισμού που δέχονταν η Αντιόχεια και ο Ωριγένης. Στα 416 ο Αντιοχείας Αλέξανδρος είχε ζητήσει την συμπαράσταση του πάπα της Ρώμης Ιννοκέντιου Α' (402-417) προς επιβολή του ελέγχου του θρόνου του στην κυπριακή Εκκλησία, που ποτέ δεν μαρτυρείται ότι είχε εφαρμοστεί. Οι Κύπριοι ιεράρχες απέρριπταν κάθε αντιοχειανή παρέμβαση στην εκλογή και χειροτονία τους. Όταν στις αρχές του 431 ο μητροπολίτης Κωνσταντίας Τρωίλος πέθανε, ο Αντιοχείας Ιωάννης έπεισε τον κόμητα της Εώας Φλάβιο Διονύσιο να ζητήσει από τον κλήρο της Κωνστάντιας με απειλές την αναβολή της εκλογής διαδόχου του, ωσότου ρυθμιστεί σ' αυτήν ο ρόλος της Αντιόχειας. Οι εντολές έφθασαν όταν είχε γίνει πια η εκλογή του Κωνσταντίας Ρηγίνου, που έσπευσε στην Έφεσο, με τους Πάφου Σαπρίκιο, Κουρίου Ζήνωνα και Σόλων Ευάγριο, καθώς και τον πρωτοπαπά Καισάριο. Στην σύνοδο, ο Αλεξανδρείας Κύριλλος (ανεψιός του Θεοφίλου, φίλου του Επιφανίου) καταπολέμησε την θεωρία του συριακής προελεύσεως Νεστορίου Κωνσταντινουπόλεως περί της Παναγίας ως Χριστοτόκου — συνέχεια της θεωρίας του Αρείου περί του Χριστού ως κτίσματος— που υπεστήριζε η Αντιόχεια. Η σύγκρουση εξέφραζε πέραν του θεολογικού χαρακτήρα της, και την «κοσμική» αντιζηλία των τριών κορυφαίων πατριαρχείων της Ανατολής στην εποχή εκείνη της διαμόρφωσής τους και της προσπάθειάς τους να απορροφήσουν μικρότερες Εκκλησίες στη δικαιοδοσία τους. Ο Ιωάννης κατεδίκασε τα «12 κεφάλαια» του Κυρίλλου, με τα οποία απορριπτόταν ο Νεστοριανισμός, και τα έκρινε σύμφωνα προς τον Απολλωναρισμό, πρόδρομο του Μονοφυσιτισμού. Στην πάλη των δυο θεολογικών συστημάτων, αλεξανδρινής ιδεοκρατίας και αντιοχειανού ρεαλισμού, η Κύπρος εστράφη κατά του δευτέρου συστήματος. Ο Αντιοχείας απομονώθηκε ύστερα από σκληρές συζητήσεις, και στην τελική συνεδρία το αυτοκέφαλον της κυπριακής Εκκλησίας — η οποία είχε σαφώς ταχθεί κατά του Νεστορίου σ' όλες τις συνεδρίες— επικυρώθηκε πανηγυρικά από τη σύνοδο, με τη βοήθεια του Κυρίλλου. Από τους Κυπρίους επισκόπους που παρίσταντο, βασικός πρόμαχος του αυτοκεφάλου της Εκκλησίας της Κύπρου κατά της αντιοχειανής διεκδικήσεως ήταν ο Κουρίου Ζήνων, και ο Ευάγριος Σόλων συνεπικουρούσε. Ο Ζήνων επεκαλέσθη την παράδοση από την εποχή των αποστόλων και είπε ότι ουδέποτε οι επίσκοποι Αντιοχείας ή άλλης πόλης είχαν έλθει στην Κύπρο για να μετάσχουν στην εκλογή Κυπρίου επισκόπου. Η ευνοϊκή απόφαση της συνόδου στηριζόταν στις μαρτυρίες των Κυπρίων επισκόπων αλλά και στον στ' κανόνα της Νικαίας που είχε επικυρωθεί με τον β' κανόνα της Β' Οικουμενικής Συνόδου της Κωνσταντινουπόλεως, καθώς και στην παλαιότατη παράδοση που ο Αντιοχείας Ιωάννης είχε δεχθεί σε επιστολή του προς τον Κωνσταντινουπόλεως Πρόκλο, που απαριθμούσε τις επαρχίες του θρόνου Αντιοχείας. Καμιά μνεία του τάφου του Βαρνάβα στη Σαλαμίνα δεν γίνεται στις συζητήσεις της Εφέσου, επομένως φαίνεται ότι η παράδοση αυτή δεν είχε ακόμη γεννηθεί (βλ. λήμμα Ανθέμιος).
Περαιτέρω σχέσεις Κύπρου - Αντιόχειας αναπτύσσονται στο λήμμα πατριαρχεία, κεφάλαιο Αντιοχείας πατριαρχείο.